Artículo del Prof. Hughes

Un nuevo artículo del profesor Hughes resumiendo el síndrome antifosfolipídico ha aparecido en el Hamdan Medical Journal, volumen 11. El artículo está accesible aqui:

Hughes syndrome antiphospholipid syndrome, Hamdan Journal, volume 11

A continuación una traducción y resumen del artículo:

Introducción

Desde la descripción inicial del síndrome antifosfolipídico (SAF) en 1983, la enfermedad es ya reconocida mundialmente, posiblemente por tres razones:

  1. Se diagnostica más fácilmente
  2. El tratamiento, normalmente con fármacos anticoagulantes, se traduce en una mejora significativa.
  3. El síndrome tiene impacto en todas las ramas de la medicina. Es más, el SAF resulta una patología común. Estudios publicados señalan una relación de 1 a 5 en ciertas patologías, como por ejemplo en
  • 1 de cada 5 casos de abortos
  • 1 de cada 5 casos de infarto en personas menores de 45 años
  • 1 de cada 5 trombosis venosas profundas

Además, el SAF está fuertemente relacionado con la migraña. Es también una causa evitable de aborto así como un diagnóstico diferencial en algunos casos de esclerosis múltiple.

El hecho de que en algunos casos las pruebas analíticas resulten negativas (el denominado SAF seronegativo), plantea el interrogante de cuántos pacientes de SAF acuden a especialistas pero no están siendo diagnosticados y tratados.

Historia

En 1983 se publicaron tres artículos describiendo el síndrome. Vamos a repasar algunos aspectos claves de estas publicaciones.

“Aunque muchos pacientes se diagnostican de lupus, SAF es suficientemente homogéneo y, en algunos casos (como la frecuente negatividad de anticuerpos antinucleares ANA en sangre), suficientemente diferente del lupus típico como para merecer consideración aparte.”

“Las manifestaciones clínicas de SAF son trombosis (con frecuencia múltiple) y frecuentes abortos espontáneos, afectación neurológica, trombocitopenia y livedo reticularis (que puede asociarse o no a un síndrome de Raynaud leve).”

“La presión arterial de estos pacientes fluctúa con frecuencia (estando correlacionada con la gravedad del livedo), sugiriendo una etiología reno-vascular. Estos pacientes no suelen padecer una enfermedad renal primaria.”

“La afectación neurológica es importante y puede ser de tres tipos:

  • dolores de cabeza: normalmente migrañosos e intratables
  • epilepsia
  • ictus : algunos de tipo transitorio y aparentemente atribuidos a la migraña. Aunque suelen ser progresivos. Es este aspecto del síndrome el que resulta más significativo. Los pacientes pueden desarrollar episodios isquémicos transitorios cerebrales o alteraciones en la visión. Y también isquemia cerebral progresiva.

“Otras dos características de SAF son la tendencia a tener abortos de repetición así como trombosis periféricas, en forma de trombosis múltiples en piernas y brazos. En algunos pacientes se han descrito trombosis renales y casos del síndrome de Budd-Chiari.”

“Sin embargo, la característica más frecuente, y que más llama la atención, es la tendencia a la trombosis, sobre todo cerebral.”

“El hecho de que muchos de estos pacientes posean un alto título de anticuerpos anticardiolipina, lleva a pensar que podría ser posible establecer una nueva línea de investigación.”

Características clínicas

Coagulación

Las trombosis espontáneas en un paciente sin tratar pueden aparecer en cualquier localización. Resulta de especial gravedad cuando los trombos se localizan en arterias. En muchos pacientes se asocian factores precipitantes como la cirugía, la inmovilización o el uso de contraceptivos orales.

¿A quién le afecta?

Como en muchas otras enfermedades auto-inmunes, afecta más a mujeres que a hombres, y puede aparecer a cualquier edad. Suelen existir antecedentes de enfermedades auto-inmunes como esclerosis múltiple, lupus  Sjogren o afectación del tiroides.

Embarazo

Uno de las características del SAF son los abortos de repetición. Algunas pacientes pueden llegar a sufrir 10, 12 y hasta 14 abortos. En otras pacientes puede producirse la muerte fetal en el tercer trimestre de la gestación. Otra complicación es el retraso del crecimiento intrauterino.

Sistema nervioso

Ictus

Puede aparecer a cualquier edad, incluso en niños. Normalmente hay antecedentes de episodios isquémicos transitorios. Una resonancia magnética nuclear (RMN) puede mostrar numerosos micro-infartos. Varios estudios han mostrado que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos está asociada a un alto riesgo de ictus.

Migraña

Una de los síntomas más frecuentes de los pacientes de SAF es la migraña, apareciendo con frecuencia en la adolescencia. La relación entre la presencia de anticuerpos y migraña es muy marcada. Una de las observaciones más llamativas en los pacientes con SAF es la mejora, o incluso la desaparición, de las migrañas cuando se instaura un tratamiento anticoagulante o antiplaquetario. Varios estudios sugieren una estrecha relación entre migrañas e ictus.

Pérdida de memoria

Una de las características más comunes del SAF es la pérdida de memoria (a veces moderada), pero a veces suficientemente grave como para ser confundida con la enfermedad de Alzheimer. Como la migraña, la memoria puede mejorar significativamente con tratamiento anticoagulante.

Epilepsia

La epilepsia en todas sus formas está siendo reconocida como un síntoma del SAF.

Trastornos del movimiento

Se sabe ahora que determinados signos clínicos como los tics o los temblores similares al Parkinson pueden ser atribuidos al SAF. Los tratamientos anticoagulantes inducen mejoría con frecuencia.

Esclerosis múltiple

Con los síntomas que presentan algunos pacientes con SAF, no es de extrañar que muchos sean diagnosticados inicialmente de esclerosis múltiple. Estos síntomas mejoran con anticoagulación.

Síndrome de taquicardia postural ortostática

La relación entre el SAF y este síndrome no es sorprendente, considerando que la afectación del sistema nervioso periférico es bien conocida.

Reumatología

Hay al menos cuatro cuadros reumatológicos o traumatológicos asociados al SAF:

  1. Fracturas idiopáticas.
  2. Dolor de cadera, a veces bilateral. Puede progresar hacia necrosis avascular, mientras que en otros casos, las lesiones son solo visibles en RMN.
  3. Necrosis en muñecas y tobillos
  4. Artritis inflamatoria. Aparece en un número importante de pacientes. Puede asociarse al síndrome de Sjogren, y puede evolucionar hacia una artritis inflamatoria

Sistema cardiovascular

  1. Isquemia cardiaca: ciertos pacientes presentan cuadros de angina. Se ha descrito que en mujeres menores de 45 años con síndrome agudo coronario, el test de anticuerpos antifosfolípidos es positivo en un 40% de los casos.
  2. “Síndrome X”: se trata de una enfermedad cardiaca que se caracteriza por la presencia de angina, pero en la angiografía las arterias coronarias muestran un aspecto normal.
  3. Valvulopatías: algunos pacientes presentan lesiones en la válvula mitral y aórtica, otro signo que distingue al SAF de otras enfermedades trombóticas. Las lesiones varían desde leves a graves, pudiendo requerir cirugía cardiaca.

Piel

El livedo reticularis es un síntoma importante del SAF, y ofrece una pista significativa para su diagnóstico. A veces las trombosis cutáneas (especialmente en miembros inferiores), pueden desembocar en úlceras crónicas. Éstas pueden resolverse cuando se instaura un tratamiento anticoagulante. En algunos casos esta complicación aparece tras una trombosis venosa profunda.

Riñones

El riñón puede presentar múltiples microtrombos. En algunos casos como parte de una trombosis generalizada conocida como SAF catastrófico. Las trombosis venosas renales cursan con dolor renal y proteinuria (proteína en la orina). La afectación de las arterias renales resulta llamativa ya que puede desarrollarse estenosis de la arteria renal con hipertensión secundaria. Las estenosis arteriales pueden aparecer también en el cerebro o el aparato digestivo.

Tubo digestivo

En algunos casos infrecuentes se han descrito infartos en tramos significativos de intestino. Algunos pacientes desarrollan estenosis de la arteria mesentérica y del tronco celíaco, dando lugar a una angina abdominal clásica. Los vasos sanguíneos hepáticos pueden verse también afectados lo que arroja resultados analíticos hepáticos anormales, así como trombosis hepáticas. El SAF es reconocido como una importante causa del síndrome de Budd-Chiari.

Otras manifestaciones

La trombocitopenia es otro de los hallazgos en los pacientes con SAF. El recuento plaquetario se sitúa en el límite inferior de la normalidad (90 000 – 110 000), pero ocasionalmente, una trombocitopenia aguda puede causar complicaciones. Otros órganos afectados incluyen las glándulas adrenales, testículos, ovarios, páncreas y pulmones (la hipertensión pulmonar es una complicación del SAF).

Tratamiento

Aspirina

Para los casos más leves, la aspirina, o el clopidogrel, si la aspirina está contraindicada, es suficiente. Para los pacientes con migrañas graves, problemas de equilibrio y ataques isquémicos transitorios, la aspirina no es el tratamiento de elección.

Heparina

La heparina de bajo peso molecular ha reemplazado a la anterior heparina y, con ello, el riesgo de trombocitopenia y osteoporosis ha desaparecido prácticamente.

La heparina se usa con éxito en el tratamiento de la trombosis y en la gestación asociadas a SAF. Pero según el profesor Hughes también puede ser usada como un arma diagnóstica: “Imaginemos un paciente con SAF con una evolución clínica negativa (migrañas frecuentes, síndrome vertiginoso, deterioro de la memoria) y que no responde a la aspirina. ¿Procederíamos a tratar a este paciente directamente con warfarina a pesar de que no tenga antecedentes de trombosis?

Mi práctica clínica en esta situación es la siguiente. Instauro un tratamiento de prueba de corta duración, por ejemplo con Fragmin o con Clexane. Al cabo de tres semanas evalúo la respuesta clínica, donde los pacientes quedan claramente encuadrados en no-respondedores o respondedores. Estos últimos son posibles candidatos a recibir una terapia con warfarina.”

Warfarina

Los pacientes con SAF suelen requerir valores INR superiores a los que se usan normalmente (2.5-3). A veces los pacientes SAF con afectación neurológica son capaces de predecir sus valores de SAF. Es el caso cuando aparece la “neblina lúpica” que se asocia a valores INR entre 3-3.8. Un pequeño grupo de pacientes se muestra asintomático con valores INR de 4.

El Prof. Hughes recomienda encarecidamente realizar el autocontrol con las las máquinas en las que hay que pinchar el dedo y que se hace en colaboración con las clínicas de coagulación.

Nuevos anticoagulantes orales

Durante la última década se han introducido una serie de nuevos anticoagulantes orales como  edoxaban, fondaparinux y rivaroxaban. Hasta la fecha, ha habido mucha reticencia en el uso de estos medicamentos en SAF, ya que los estudios clínicos comparativos con warfarina no han sido concluyentes. Sin embargo, el número de pacientes con SAF tratados con estos medicamentos está en aumento, con lo que pronto será posible una reevaluación.

Prueba diagnóstica para el SAF

Actualmente, hay tres análisis sanguíneos disponibles:

  1. Anticuerpos anticardiolipina (aCL)
  2. Anticoagulante lúpico (AL)
  3. Anti-beta 2 GP1 (anti B2 GP1)

Anticuerpos anticardiolipina

Es la prueba analítica más conveniente y fiable. Se miden las inmunoglobulinas G y M de los aCL. Aunque frecuentemente los pacientes solo son positivos de aCL IgA. En general los valores más altos de anticuerpos se asocian con un curso de la enfermedad más agresivo, aunque existen muchas excepciones. Por ejemplo se han descrito casos graves de SAF con niveles de aCL en límites bajos.

Anticoagulante lúpico (AL)

El desafortunado nombre de esta prueba analítica causa confusión (“¿Tengo lupus?”). Entre un 70% a 80% de los enfermos de SAF presentan AL. A veces y basándose en que ciertos procesos, como las infecciones agudas, pueden dar falsos positivos, se recomienda repetir los resultados a las 12 semanas. Sin embargo el profesor Hughes no está de acuerdo con esta práctica. En primer lugar entiende que los síntomas clínicos de la enfermedad deben dejar clara la importancia de un resultado AL positivo, sin necesidad de repetir la prueba pasado un tiempo. Asimismo mantiene que la repetición de la analítica a los 3 meses resulta poco práctica y antieconómica.

Anti-beta 2 GP1

Uno de los mayores avances fue el descubrimiento de que los anticuerpos antifosfolípidos en realidad no se dirigían hacia los fosfolípidos, si no hacia una molécula compleja que incluía una proteína. Al principio se describió esta como la beta 2 GP2, aunque posteriormente se han añadido otras, como la protombina. Esta analítica puede ser la única positiva en los pacientes con SAF, por lo que se ha incluido en la mayoría de los protocolos de cribado.

SAF seronegativo

Hace algunos años, Hughes y Khamashta introdujeron el concepto de SAF seronegativo. La explicación más lógica es la falta de pruebas adecuadas de diagnóstico. Un artículo reciente apunta en esta dirección, ya que aplicando nuevos análisis a pacientes seronegativos, se vio un incremento en la seropositividad.

Conclusiones

Las cifras hablan por sí solas. El SAF es una de las causas más comunes y evitables de los abortos de repetición, un hecho que ha cambiado la práctica de obstetricia.

Algunas predicciones sobre el futuro realizadas por el profesor Hughes:

  1. Las determinaciones de anticuerpos antifosfolípidos serán accesibles a toda la población y se realizarán de forma rutinaria
  2. Estas determinaciones se podrán realizar en una farmacia (y el temido AL no se habrá descartado por obsoleto)
  3. Los pacientes con migrañas podrán descartar, de forma rutinaria, si la causa de su enfermedad es el SAF
  4. El SAF será finalmente reconocido como el vínculo que une migraña e infarto vascular
  5. La incidencia de muerte fetal será reducida enormemente, gracias a los controles rutinarios para la detección de SAF
  6. Los infartos en jóvenes, sobre todo en mujeres menores de 45 años se reducirán. Reconociéndose que el SAF es un factor de riesgo cardiovascular más importante que el colesterol
  7. Los ictus en menores de 45 años se reducirán al establecerse que los anticuerpos antifosfolípidos son un factor de riesgo de ictus y episodios isquémicos transitorios
  8. Se identificará un subgrupo de pacientes con anticuerpos antifosfolípidos como potadores de mayor riesgo de sufrir una enfermedad arterial acelerada
  9. Algunos casos de pérdida de memoria serán tratables
  10. Con respecto al lupus, el descubrimiento del SAF y su reconocimiento ha cambiado su gestión. No todos los pacientes con lupus requieren esteroides, en muchos el problema puede venir de la hipercoagulación de la sangre.

 

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